Leucemia mieloide cronica, dalle terapie mirate alla possibilità di vivere senza farmaci

Ricorre oggi, 22 settembre, la Giornata mondiale della Leucemia mieloide cronica (LMC), una data che richiama la traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 che dà origine al cosiddetto “cromosoma Philadelphia”, marcatore genetico della malattia. Una patologia neoplastica un tempo caratterizzata da una prognosi infausta che, grazie ai progressi compiuti negli ultimi due decenni, può oggi essere trasformata per molti pazienti in una condizione cronica controllabile, con un’aspettativa e una qualità di vita che possono avvicinarsi a quelle della popolazione generale.
A determinare questo cambiamento è stata soprattutto l’introduzione dei farmaci a bersaglio molecolare, gli inibitori delle tirosin-chinasi. Parallelamente, l’evoluzione della diagnostica molecolare ha permesso di monitorare con sempre maggiore precisione la risposta alle terapie. Oggi la ricerca e la pratica clinica guardano anche a un obiettivo che fino a pochi anni fa appariva difficilmente immaginabile: consentire a una parte selezionata dei pazienti di sospendere i farmaci mantenendo la malattia sotto controllo.
A fare il punto sulla Leucemia mieloide cronica, dalla diagnosi alle nuove prospettive terapeutiche, è il dottor Davide Sirocchi, referente dell’Ambulatorio di Ematologia della Medicina Interna dell’ospedale Sant’Anna, struttura diretta dal professor Alessandro Squizzato.
«La Leucemia Mieloide Cronica è una malattia del sangue caratterizzata dalla proliferazione anomala ed eccessiva delle cellule della linea mieloide, dovuta a un’alterazione genetica ben precisa: la formazione del gene di fusione BCR::ABL1», spiega Sirocchi. Nella maggior parte dei casi questa alterazione è conseguenza della traslocazione tra i cromosomi 9 e 22, dalla quale deriva il cromosoma Philadelphia.
La diagnosi può oggi avvenire molto precocemente e, in diversi casi, la LMC viene individuata casualmente attraverso un semplice emocromo effettuato di routine o per altri motivi. Il primo campanello d’allarme può essere un aumento dei globuli bianchi, talvolta accompagnato da alterazioni della conta delle piastrine o dell’emoglobina.
Il sospetto viene successivamente verificato attraverso la ricerca del trascritto BCR::ABL1, effettuata con un prelievo di sangue. Al momento della diagnosi è inoltre suggerita l’esecuzione dell’agoaspirato del midollo osseo, che consente all’ematologo di ottenere ulteriori informazioni attraverso l’analisi della morfologia e i dati citogenetici.
Un ruolo fondamentale è svolto dalle tecniche ultrasensibili oggi disponibili, come la RT-PCR. Attraverso semplici prelievi di sangue è possibile seguire nel tempo lo stato della malattia senza dover sottoporre ripetutamente ad agoaspirato midollare i pazienti che stanno rispondendo correttamente alla terapia.
Proprio sul fronte terapeutico si è verificata la trasformazione più importante. Il gene BCR::ABL1 produce infatti una proteina dotata di un’attività tirosin-chinasica anomala, responsabile del mantenimento delle cellule leucemiche in una condizione di proliferazione continua. Gli inibitori delle tirosin-chinasi, i cosiddetti TKI, sono stati sviluppati per bloccare proprio questa proteina.
Il primo di questi farmaci, imatinib, ha radicalmente modificato la storia naturale della malattia. Oggi gli specialisti dispongono di diverse generazioni di TKI, alle quali si aggiunge asciminib, farmaco che agisce sulla proteina BCR::ABL1 attraverso un meccanismo differente rispetto agli inibitori tradizionali.
La disponibilità di più opzioni permette di individuare il trattamento considerando le caratteristiche del singolo paziente e della malattia, oltre agli eventuali effetti collaterali. Anche gli obiettivi della terapia sono profondamente cambiati: non si guarda più soltanto alla normalizzazione dell’emocromo, ma alla quantità di malattia residua presente nell’organismo.
La misurazione quantitativa del trascritto BCR::ABL1 nel sangue permette infatti di valutare con grande sensibilità la profondità della risposta e di comprendere precocemente se il trattamento sta funzionando. Per la maggior parte dei pazienti con LMC in fase cronica, sottolinea Sirocchi, la sopravvivenza può oggi avvicinarsi a quella della popolazione generale della stessa età.
Il passo ulteriore è rappresentato dalla Remissione Libera da Trattamento, o Treatment-Free Remission (TFR). Tradizionalmente un paziente che rispondeva alla terapia con un TKI continuava ad assumere il farmaco per tutta la vita. Oggi è invece noto che alcuni pazienti che raggiungono una risposta molecolare molto profonda e stabile possono interrompere il trattamento continuando a mantenere la malattia sotto controllo.
Questo risultato non equivale necessariamente alla definitiva eradicazione della leucemia. Significa che il paziente, dopo la sospensione della terapia, rimane in remissione senza assumere il TKI. Proprio per questo è indispensabile proseguire con un monitoraggio molecolare molto stretto. Se la malattia dovesse tornare a livelli clinicamente significativi, la terapia può generalmente essere ripresa con un’elevata probabilità di ottenere nuovamente una risposta.
La sospensione dei farmaci non è possibile per tutti. La TFR viene generalmente presa in considerazione nei pazienti con LMC in prima fase cronica, sottoposti a terapia con TKI per un periodo sufficientemente lungo e che abbiano mantenuto per diversi anni una risposta molecolare profonda. Secondo i dati riportati dallo specialista, circa il 40-50% dei pazienti selezionati riesce a mantenere la remissione anche dopo l’interruzione del trattamento.
All’ospedale Sant’Anna il percorso parte dall’accesso al Servizio di Ematologia. Il paziente può arrivare con un’impegnativa del medico di medicina generale, dopo il riscontro all’emocromo di un quadro sospetto per LMC, oppure attraverso la richiesta di uno specialista ospedaliero in presenza di alterazioni tipiche o sospette.
Dopo la visita, l’ematologo prescrive gli accertamenti necessari per confermare la diagnosi e definire le caratteristiche della malattia e del paziente. Sulla base dei risultati viene individuato il trattamento ritenuto più appropriato e avviato il percorso di monitoraggio periodico attraverso visite ed esami del sangue.
Una parte centrale dei controlli è affidata alla biologia molecolare, attraverso la quale viene valutata nel tempo la risposta alla terapia. A seconda delle esigenze del paziente e della provenienza territoriale, i prelievi periodici possono essere effettuati nei punti prelievo di Asst Lariana oppure direttamente al Day Hospital medico.
Gli ematologi lavorano inoltre con il Laboratorio di Genetica Medica, diretto dal dottor Piergiorgio Modena, che esegue gli esami citogenetici e molecolari. Il percorso accompagna così il paziente dalla conferma della diagnosi alla scelta e alla gestione della terapia, proseguendo con il monitoraggio nel tempo della Leucemia mieloide cronica.